研究项目负责人

杰弗瑞北

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氨基糖苷类(AG)对需氧革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及分枝杆菌病原体具有广泛的抗菌谱. AG毒性包括肾小管坏死、眩晕，最明显的是听力丧失. AG用于治疗耐多药结核病(MDR-TB)和脓肿分枝杆菌复合体(MABSC)感染患者.g. 囊性纤维化、支气管扩张或慢性阻塞性肺疾病). 研究表明，55-58%的耐多药结核病患者将阿米卡星作为其治疗的一部分, 由于其耳毒性作用导致听力丧失. 同样，高达27%的囊性纤维化患者感染M. 接受AG治疗的脓肿患者出现听力损失. 到目前为止，还没有fda批准的治疗方法可以预防或治疗听力损失. 分枝杆菌感染减少对AG治疗的依赖将使耐药M感染患者的听力损失最小化. 结核菌株和非结核分枝杆菌. 我们发现了一系列新的小分子(吲哚-2-羧胺和乙酰胺)，它们对一组分枝杆菌具有有效的活性. 我们的两个主要候选药物口服吸收较差，但在小鼠模型中取得了疗效. 脓肿感染. 我们建议发现和开发具有有效活性的抗分枝杆菌抑制剂，改善药代动力学特征，无耳毒性. 采用配体药物设计和计算机辅助药物设计. 体外生物利用度和毒性也将被确定. 最后, 具有最佳生物利用度和毒性特征的强效抗ntm药物将进行大分子作用机制的研究, 确保未来的化合物作为MmpL抑制剂仍然有效. 我们的实验室已经开发出新的分枝杆菌膜蛋白大3 (MmpL3)抑制剂，在治疗分枝杆菌感染方面显示出良好的前景, 包括结核分枝杆菌, 结核病菌结核的致病病原体. 通过设计和合成一系列新的MmpL3抑制剂，我们确定了许多具有0的类似物.06-8µg/mL抗各种临床感兴趣的慢速和快速生长的分枝杆菌病原体的效价. 与M. 肺结核, 我们的初步证据表明，ic(吲哚-2-羧酸酰胺)通过抑制必需的霉菌酸转运体来杀死脓肿分枝杆菌分离物, MmpL3. 霉菌酸, 哪些是长α-烷基化β-羟基化脂肪酸, 分枝杆菌外膜的主要成分(也称为菌膜)和通过抑制MmpL3来抑制跨质膜的易位是否对细胞有快速的杀菌作用. 我们相信MmpL3抑制剂是一种新的化学型的重要发现，可用于治疗分枝杆菌感染.

Litao道

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转录因子POU4F3在感觉毛细胞的分化和稳态中起着不可缺少的作用, 将机械振动转化为电信号以实现听觉功能的基本细胞类型. 在毛细胞分化过程中, POU4F3的先锋因子活性是ATOH1获取许多不可接近的元件以上调毛细胞基因所必需的. 在成熟毛细胞中, 一个等位基因突变导致POU4F3转录活性降低，导致毛细胞死亡，从而导致进行性听力丧失(DFNA15),常染色体显性非综合征性听力损失. 目前尚不清楚POU4F3基因的表达在不同发育阶段是如何调控的，也没有可行的方法以细胞类型特异性和时间调控的方式刺激POU4F3基因. 使用小鼠模型, 我们计划研究Pou4f3增强子的调控作用，以了解Pou4f3基因的转录调控. 除了, 我们将通过表观遗传学操作Pou4f3增强子来刺激毛细胞中Pou4f3的特异性表达，从而为DFNA15患者的听力损失提供潜在的治疗方法. 通过这项研究, 我们将更好地了解POU4F3基因在转录水平上是如何被调控的, 并可能找到一种治疗DFNA15患者的方法.